MedicinABC

21 ene. 2013

Introducción a la enfermedad de Alzheimer

La EA o enfermedad de Alzheimer es una forma de demencia y la enfermedad neurodegenerativa más frecuente. Se estima que actualmente 5 millones de personas en los Estados Unidos y 25 millones en todo el mundo la sufren. El factor de riesgo mayor en todas las poblaciones es la edad; en las personas de entre 65 y 85 anos de edad, por cada 5 años más se duplica la incidencia.
Se distinguen dos tipos de esta enfermedad: El tipo de aparición tardía que es el más frecuente, y el menos frecuente tipo familiar.


Epidemiología


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El mayor factor de riesgo de la EA es la edad. En el grupo de las personas entre 65 y 74 años hay una incidencia del 5% y en las personas de 75 años una incidencia del 10%. El 20% de los mayores que tienen 80 años la padecen y a los 85 años la incidencia ya excede el 50%. En ello no hay mucha diferencia entre las etnias. 
El primer tipo de la Enfermedad de Alzheimer empieza más tarde en la vida y aparece esporadicamente, es decir sin patrones de transmisión hereditaria evidentes. No obstante, probablemente varios factores genéticas de riesgo interactúan para causar la enfermedad. El gen que más eleva el riesgo de padecer EA, según los conocimientos actuales, es el gen responsable de la producción de la apolipoproteína E4 (ApoE4). Su prevalencia es de unos 16% en la población y eleva el riesgo 3 a 4 veces. 
En contrario, el tipo familiar representa sólo el 1 a 5% de los casos y se transmite de forma autosómica dominante. Las alteraciones en este tipo de EA se encuentran en el cromosoma 1, 14 o 21 y generalmente se manifiesta entre los 30 y 60 años.


Síntomas

En el inicio la enfermedad se manifiesta como deterioro de las funciones cognitivas, es decir como un olvido leve. (No obstante, ¡no todas las personas con deterioro de su capacidad cognitiva desarrollarán una EA!) Los pacientes tendrán problemas en recordar los eventos recientes o en resolver problemas matemáticas simples. Además puede ser que olviden los nombres de familiares y cosas bien conocidas. Empezarán a repetirse en las conversaciones.
Con el progreso de la enfermedad les resultará difícil realizar tareas simples como lavarse los dientes o peinarse. Tendrán problemas en pensar con claridad y en leer, entender, escribir y hablar.
En la fase avanzada los pacientes empezarán a ser agresivos o anxiosos y puede ser que se alejan sólos de la casa sin saber el camino de regreso. Finalmente precisarán atención integral.


Patofisiología

Hasta el día de hoy la patofisiología de la Enfermedad de Alzheimer no ha podido ser bien entendida. Se identificaron las mutaciones en los genes que son responsables para los casos de la EA tipo familiar, y para la EA esporádica se supone que una disposición genética y factores ambientales interactúan con la edad para producir la enfermedad.

Efectivamente, todos los factores genéticos de riesgo conocidos actualmente que predisponen una persona de padecer EA, incrementan la acumulación de unos péptidos de entre 36 y 43 aminoácidos, llamados . Los péptidos  proceden de la proteolisis de la proteína precursora del amiloide (APP, por sus siglas en inglés), una proteína transmembranal cuya función se deconoce y que se encuentra en la mayoría de los tejidos y especialmente en las neuronas.

La enfermedad de Alzheimer presenta algunas características anatómicas de los cerebros de las personas afectadas:

Ovillos neurofibrilares(1) Ovillos neurofibrilares. Los ovillos son estructuras microscópicas que se encuentran en el citoplasma de las células nerviosas y contienen proteínas del esqueleto celular, en especial una proteína llamada tau que es asociada al sistema de microtúbulos. Estas proteínas están fosforiladas y se cree que esta fosforilación causa la agregación y luego precipitación de las proteínas esqueléticas y así la formación de los ovillos. Se ven en la imagen a la derecha.


Placas amiloides(2) Placas amiloides. Son unas estructuras microscópicas en el tejido cerebral; observamos una placa en la imagen a la izquierda y también de arriba. Presentan acumulaciones de péptidos Aβ. 

Aunque estas estructuras pueden observarse con facilidad en cortes histológicos procedentes de personas enfermas, no se sabe con exactitud si causan la enfermedad o los síntomas.


(3) Atrofía cerebral y ampliación de los surcos cerebrales. La reducción del volumen afecta al cerebro entero, y especialmente a las regiones mesiales temporales y el neocórtex.
En la imagen a la izquierda vemos un esquema de un cerebro normal y uno con EA. La imagen a la derecha nos muestra un corte frontal del cerebro con los signos de atrofía típica en la enfermedad de Alzheimer:

Atrofía cerebral

Genética del tipo familiar.
Para el tipo familiar, las mutaciones genéticas conocidas se encuentran en los siguientes sitios:

- Cromosoma 21, gen de la proteína precursora del amilopide (APP).
- Cromosoma 14, gen de la presenilina 1, una proteína que forma parte de la γ-secretasa que es una de las enzimas responsables de la producción de péptidos .
- Cromosoma 1, gen de la presenilina 2.


Patogenia de la Enfermedad de Alzheimer.
Primeramente hay que mencionar que no se sabe qué causa tiene la enfermedad en el caso del tipo esporádico. Y aunque se han identificado unos genes cuyas mutaciones están relacionadas con el desarrollo de EA tipo familiar, se desconoce el mecanismo exacto del daño de las neuronas que produce la pérdida de la capacidad cognitiva en el enfermo. En este punto vamos a discutir algunas de las observaciones e hipótesis existentes actualmente.

La teoría original de la patogenia de la EA dijo que el plaque amiloide sea el agente patogénico. Pero estudios recientes sugieren que no los plaques amiloides producen la enfermedad sino los péptidos  y, en especial sus oligómeros solubles. Existen varios indicios de que estos oligómeros tienen un efecto neurotóxico. Esto ha podido ser demostrado en experimentos con ratas genéticamente modificadas.
Además existen indicios de que los péptidos, en un estado mal plegado, puedan actuar como priones. Actualmente se está examinando la importancia de esta característica de  para la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer.

Observando los síntomas de déficit cognitivo en la EA, parece lógico el supuesto que son causados por la pérdida de los sinapsis o alteración de la función de ellas. Las hipótesis patogénicas siguientes están relacionadas con ello:

(1) Hipótesis de la Aβ-amiloide. Una producción excesiva y/o eliminación insuficiente de péptidos Aβ origina la formación de plaques. Estos a su vez tienen un efecto neurotóxico y sinaptotóxico y causan la degeneración de neuronas.

(2) Hipótesis del Aβ-oligómero. Una producción excesiva y/o eliminación insuficiente de péptidos Aβ origina la formación de oligómeros de ese péptido. Estos a su vez tienen un efecto neurotóxico y sinaptotóxico y caisan la degeneración de neuronas.

(3) Hipótesis de la presenilina. Esta hipótesis supone un daño en la presenilina debido a mutaciones en los genes PSEN1 o 2 o el efecto de Aβ. La presenilina dañada causa una disfunción sináptica y neurotoxicidad.

(4) Hipótesis de la disregulación del calcio. El envejecimiento, estrés oxidativo, Aβ y/o disfunción de la presenilina podría causar una disregulación del calcio (Ca++) en las nueronas. El exceso de Ca++ podría inducir alteraciones de la funcionalidad de las sinapsis y neurotoxicidad.

(5) Hipótesis de la proteína tau. Se supone que la presencia de agregados de proteínas tau hiperfosforiladas (como están presentes en los ovillos neurofibrilares) cause alteraciones de la funcionalidad de las sinapsis y neurotoxicidad.

Además, como mencionado arriba, se ha observado que las personas que son portadores del alelo ε4 de la apolipoproteína E (localizada en el cromosoma 19) tienen un riesgo elevado de padecer la enfermedad comparado con portadores de otros alelos, especialmente del ε2 que parece tener un efecto protectivo.


Biomarcadores

Lo que querríamos hacer es diagnosticar la enfermedad en un estadio muy temprano y parar el progreso. Para ello se necesita un diagnóstico neurológico o psiquiátrico muy bueno, o un marcador biológico. Un biomarcador es una medida objetiva, sea bioquímica o fisiológica, capaz de definitivamente identificar la enfermedad en su estadio temprano.
Todavía no existe un marcador biológico para la EA que tenga estas características pero existen dos métodos de diagnóstico que se aproximan a ellas:

(1) La determinación de los niveles de tau, tau fosforilado en su posición 181 y Aβ42 en el líquido cerebroespinal. Se determinan los valores individuales y las ratios entre ellos.


(2) En los EE.UU. se aprobó un marcador para la tomografía por emisión de positrones (PET) con el nombre (18F)Florbetapir que se une a los plaques cerebrales que contienen β-APP. Este no se considera como criterio de diagnóstice único sino adicional. A la derecha observamos ejemplos de una PET de una persona sana y una persona que padece EA.

Estructura química de (18F)Florbetapir

Opciones de tratamiento

Hasta ahora se usan inhibidores de la acetilcolina esterasa para compensar la pérdida de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal. Entre ellos se encuentran la rivastigmina, donepezil y galantamina. Además se usa memantina, una inhibidora del receptor NMDA con el fin de evitar el exceso de excitación de las neuronas que puede resultar tóxico para ellas. Estos dos tipos de medicamentos son capaces de ralentizar el progreso de la enfermedad significadamente.

Otros medicamentos que se encuentran en desarrollo son inhibidores de la β-secretasa y la γ-secretasa

Otro enfoque terapéutica va hacia el desarrollo de anticuerpos contra β-APP o β-amiloide. Las tres sustancias desarrolladas con este fin se llaman gantenerumab, solanezumab y bapineuzumab; han mostrado muy poca utilidad.

Podemos concluir que la ciencia médica tiene un largo camino respecto al desarrollo de tratamientos efectivos así como para resolver los secretos de su patofisiología.


Referencias:

- Henry A. Lester (California Institute of Technology): Curso online "Drugs and the brain" 
- Walsh et al.: "Naturally secreted oligomers of amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo." Revista Nature, 2002
- Morgan Sheng et al.: "Synapses and Alzheimer's disease." Revista Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2012
Alzheimer's disease research. American Health Assistance Foundation
- Margaret Grunnet, Universidad de Connecticut
- Hipocampo.org: Alzheimer
- Imagen de entrada: Junji Takano

Acerca del Autor:

Dorina Ferrario es la fundadora de MedicinABC y estudiante de Medicina Humana en la Universidad Humboldt de Berlín. Su reto es conseguir la difusión de información médica gratuita y de calidad a sus lectores. Bloguera en formación continua para una continua difusión de información. Sígue MedicinABC en Twitter.