MedicinABC

9/10/2012

Resumen sobre los receptores acoplados a proteínas G

Los receptores que son acoplados a proteínas G (GPCR) son el grupo más grande de receptores que tenemos. Se identificaron unos 700 genes en el genoma humano que sirven para la producción de GPCRs. Este tipo de receptores, al recibir una señal estimulante mediante su agonista, se une a una proteína G. Esta activa otras proteínas efectoras que generan unos segundos mensajeros (por ejemplo AMPc, Ca++) que a su vez transmiten la señal por la célula. 
La transducción de una señal mediante los GPCRs es más lenta que la reacción de los receptores ionotrópicos por ejemplo, pero el concepto del segundo mensajero permite una intensificación de la señal. 

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Las proteínas G son unas proteínas heterotriméricas, quiere decir que se constituyen de tres subunidades diferentes alfa, beta y gamma. Es su estado inactivo, la subunidad alfa contiene un grupo de guanosina difosfato ( GDP ).
Están ancladas en la membrana celular y existen varios tipos diferentes de esta proteína. Un receptor determinado interactúa con una proteína G determinada en la mayoría de los casos.



Esta familia de receptores reconoce una gran variedad de ligandos. Pueden ser neurotransmisores, hormonas, feromonas, odorivectores, péptidos y proteínas, además de muchos fármacos sintéticos.


¿Cómo funciona la proteína G?


Proteína G


Cuando un ligando se une al receptor, se activa su proteína G respectiva. Significa que la molécula de GDP que lleva la subunidad alfa se cambia por una molécula de GTP. A consecuencia esta subunidad se disocia de las otras dos (beta y gamma) y interactúa con otras proteínas efectoras regulando su actividad.

La subunidad alfa es capaz de actuar como GTPasa. Después de que la proteína G haya cumplido su función, el GTP se hidroliza en GDP y Pi, así que se deactiva y se une de nuevo a las otras dos subunidades. De esa manera está otra vez disponible para un nuevo ciclo de activación.

Hay varios tipos de proteínas G. La proteína Gs por ejemplo estimula la adenilil ciclasa que conduce al aumento de la concentración intracelular en AMPc. Al contrario, el tipo Gi inhibe la misma enzima. Otra proteína G llamada Gq estimula la fosfolipasa C beta que causa el aumento de la concentración intracelular de Ca++.

En ciertos casos, las subunidades beta-gamma ejercen también una función en la transmisión de la señal. Pueden modificar la actividad de canales de calcio, adenilato ciclasas o fosfolipasas. En la activación del receptor muscarínico de la acetilcolina (mAChR) m2 en los miocitos por ejemplo, las subunidades beta-gamma abren un canal especial de K+ que conduce a la reducción de la frecuencia cardíaca. A veces favorecen también la fosforilación de los GPCRs activados que reduce el efecto que ejercen.


Lo que hace la vida interesante...



Tipos de proteína G

Esta imagen no tiene que desconcertarnos. Simplemente proporciona una impresión de cuánto complejo es el mantenimiento de la homeostasis en el cuerpo humano, en este caso, mediante los receptores acoplados a proteínas G. Una sola hormona puede tener varios receptores, y estos receptores pueden tener varios subtipos que a su vez posiblemente activan vías de transducción de señal distintas.

Por la importancia que los subtipos tienen para este tema, vamos a alegar algunas sustancias que se encuentran fisiológicamente en nuestro cuerpo y los subtipos de sus receptores:

Adenosina:                  A1, A2b, A3

Adrenalina:                 α1 y α2; β1, β2, β3

Dopamina:                  D1, D2, D3, D4, D5

Histamina:                  H1, H2, H3

Acetilcolina:                mAChR: m1, m2, m3, m4, m5;

Angiotensina:             AT1, AT2

Receptores opioides:  μOP,  δOP,  κOP

Etc.



A continuación vamos a echar un vistazo a ciertos receptores, sus proteínas G y el efecto que ejercen finalmente.


Histamina. En el músculo liso de los bronquiolos, el receptor H1 de la histamina es asociado a la proteína Gq que activa la fosfolipasa C. A consecuencia se libera Ca++ desde almacenes intracelulares y se activan otras vías de transducción que al final causa la contracción de los miocitos: broncoconstricción.
Histamina constricción
Si miramos el receptor H2 de la histamina que se encuentra en el músculo liso de los vasos sanguíneos, vemos que está asociado a la Gs. Esta proteína G activa la adenilato ciclasa (o adenilil ciclasa) que resulta en el aumento de AMPc en la células. Finalmente lleva a la relajación del músculo: vasodilatación.
Histamina relajación



Adrenalina. Ahora todo se vuelve aún más complicado porque vemos que la misma proteína G que origina la acumulación del mismo segundo mensajero puede llevar a unas reacciones opuestas, dependiendo del subtipo de receptor (y la localización del mismo).
En los miocitos del corazón, el receptor adrenérgico β1 es asociado a la proteína Gs que activa, como ya sabemos, la adenilil ciclasa y aumenta la concentración intracelular del segundo mensajero AMPc. Este activa la proteína quinasa A (PKA) que a su vez abre un canal de iones de calcio. Esto finalmente influye positivamente la interacción entre la actina y miosina lo que resulta en la contracción muscular.
Adrenalina contracción
En el músculo liso de los bronquiolos, la activación del receptor β2 inicia la misma cascada ya que este también es acoplado a la Gs. Pero esta vez el AMPc influye en la actividad de la miosina cadena ligera quinasa (MYLK) lo que resulta en la relajación de la célula.
Adrenalina relajación


Estos son pocos ejemplos. Mediante esquemas como estos que sirven para un entendimiento mejor, es imposible expresar la increíble complejidad de influencia recíproca que existe entre los receptores y las vías de transducción de señales en el contexto fisiológico. Los receptores acoplados a proteínas G son muy importantes en el contexto farmacológico ya que facilitan un gran número de posibilidades para influir en la función de los sistemas fisiológicas.


Una nota al final:

Las proteínas G de las que estamos hablando son heterotriméricas. Existe otra familia de proteínas G, las "pequeñas" (pesan alrededor de los 21 kDa) que son monómeros. El ras por ejemplo juega un papel importante en la transducción de señales mediante el receptor tirosina quinasa. También tiene alguna importancia en el desarrollo de cáncer.



Fuentes:

Michael Gelke: Libro de texto de bolsillo de la fisiología. Editorial Thieme 2012
Dr. Emma Meagher: Curso introductorio de la farmacología. 2012 Universidad de Pennsilvania

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Acerca del Autor:

Dorina Ferrario es la fundadora de MedicinABC y estudiante de Medicina Humana en la Universidad Humboldt de Berlín. Su reto es conseguir la difusión de información médica gratuita y de calidad a sus lectores. Bloguera en formación continua para una continua difusión de información. Sígue MedicinABC en Twitter.

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